Năm 1940, ông trở về thừa kế, trụ trì chùa Đồng Đắc. Phật sự đầu tiên của ông là thành lập 2 trường Phật học ở chùa Đồng Đắc và chùa Kỳ Lân (Gia Viễn, tỉnh Ninh Bình). Trong khoảng thời gian đó ông thường làm chủ hạ các Trường hạ như: Trường hạ chùa Phúc Nhạc, Trường hạ chùa Đại Hữu, Trường hạ chùa Sơn Thuỷ (Chùa Non Nước), Trường hạ chùa Lê Xá, Trường hạ chùa Bà Đá.

Năm 1950, Hội Phật giáo tỉnh Ninh Bình cung thỉnh ông giữ chức Giám luật Phật giáo tỉnh Ninh Bình.

Năm 1955, sau khi hoà bình lập lại, ông được mời lên Thủ đô Hà Nội để tham gia tổ chức lại Giáo hội. Trong thời gian này, ông về trụ trì chùa Phổ Giác (Đống Đa, Hà Nội) để tiện việc đi sang Trụ sở chùa Quán Sứ. Sau đó một thời gian ông làm trụ trì chùa Quán Sứ.

Năm 1956, ông làm phó Ban Đại diện Phật giáo Thủ đô.

Tháng 3 năm 1958, Hội Phật giáo Thống nhất Việt Nam (ở miền Bắc) thành lập, ông được bầu làm Phó Hội trưởng, và đảm nhiệm ngôi vị này liên tục qua bốn kỳ đại hội, cho tới năm 1979.

Năm 1969, ông về trụ trì chùa Hoằng Ân (Quảng Bá, Hà Nội). Cũng trong năm này, Hội Phật giáo Thống Nhất Việt Nam mở trường Tu học Phật pháp Trung ương tại đây và ông làm Hiệu trưởng. Đây là ngôi trường có tổ chức đầu tiên sau ngày miền Bắc giải phóng. Ông trụ trì ở Quảng Bá gần 20 năm trước khi về chùa Hòe Nhai.

Năm 1979, khi Hoà thượng Thích Trí Độ, Hội trưởng Hội Phật giáo Thống Nhất Việt Nam qua đời, ông là Quyền Hội trưởng cho đến năm 1981, khi Giáo hội Phật giáo Việt Nam được thành lập.

Năm 1980 ông đứng ra thành lập nghĩa trang tại chùa Huỳnh Cung, Thanh Trì, Hà Nội. Cũng trong năm này, ông nhận lãnh trụ trì chùa Hòe Nhai (chùa Hồng Phúc), chốn Tổ của thiền phái Tào Động và năm 1986 ông chính thức về đây trụ trì cho đến khi viên tịch.

Cũng năm 1980, Ban Vận động Thống nhất Phật giáo Việt Nam ra đời, ông làm Chứng minh Ban Vận động. Ông đã vào lưu trú tại chùa Vĩnh Nghiêm (Thành phố Hồ Chí Minh) một năm để cùng với Ban Vận động Thống nhất Phật giáo Việt Nam đi thăm hỏi, trao đổi, bàn bạc với lãnh đạo các giáo phái, hệ phái, hội đoàn Phật giáo tại các tỉnh phía Nam để thực hiện việc thống nhất Phật giáo.

Tháng 11/1981 Hội nghị đại biểu thống nhất Phật giáo Việt Nam diễn ra tại chùa Quán sứ, Hà Nội, để thành lập Giáo hội Phật giáo Việt Nam. Trong Hội nghị, ông được suy tôn ngôi vị Pháp chủ Hội đồng Chứng minh Giáo hội Phật giáo việt Nam. Khi đó ông 84 tuổi.

Từ năm 1981 cho đến khi qua đời, Hòa thượng Thích Đức Nhuận giữ ngôi vị Pháp chủ.

Vào lúc 5 giờ 5 phút ngày 11 tháng 11 năm Quý Dậu (23 tháng 12 năm 1993), Đại lão Hòa thượng Pháp chủ Thích Đức Nhuận viên tịch tại chùa Hòe Nhai, thọ 96 tuổi đời, 77 tuổi đạo.

Sau lễ tang, Hòa thượng được an táng tại bảo tháp trong chùa Hoằng Ân, Quảng Bá, Hà Nội.